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johamu · Industry News

殘留溶劑方法建立及方法學的驗證

發布時間:2020-11-25 05:05:00 瀏覽量:

一、概述

藥物中的殘留溶劑系指在原料藥或輔料的生產中、以及在制劑制備過程中使用或產生而又未能完全去除的有機溶劑。根據有機溶劑對人體及環境可能造成的危害的程度,ICH將有機溶劑分為避免使用、限制使用、低毒和毒性依據尚不足四種情況。因殘留溶劑會影響產品的安全性,故需對其進行研究。

二、研究方法的建立及方法學驗證

在確定了需要進行殘留量研究的溶劑后,需要通過方法學研究建立合理可行的檢測方法。目前,殘留溶劑的測定一般采用氣相色譜法(GC法),此法具有檢測靈敏度較高,選擇性較好的特點,且所需的樣品用量較少,基本可以滿足所有殘留溶劑測定的要求。采用GC(氣相)法時,需要結合藥物和所要檢測的溶劑的性質,通過方法學研究確定合適的檢測條件。


1、研究方法的建立

1.1 色譜柱選擇

按照相似相溶的原理選擇色譜柱。毛細管柱有極性柱、非極性柱、弱極性柱和中等極性柱。填充柱有高分子多孔小球或涂漬適宜固定液的填充柱。測定含氮的堿性有機溶劑時,由于普通氣相色譜儀的不銹鋼管路、進樣器襯管等對有機胺等含氮的堿性化合物具有較強的吸附作用,致使其檢出的靈敏度降低。通常采用弱極性色譜柱或經堿處理過的色譜柱分析含氮的堿性有機溶劑,如果采用胺分析專用柱進行分析,則效果更好。

1.2 進樣方法

GC法包括溶液直接進樣和頂空進樣兩種進樣方法。通常情況下,沸點低的溶劑建議采用頂空進樣法,沸點高的溶劑可以采用溶液直接進樣法,當樣品本身對測定有影響時,也建議采用頂空進樣法。

1.3 檢測器的選擇

一般選用FID檢測器,對含鹵素的有機溶劑如氯仿等,采用ECD檢測器可得到更高的靈敏度。通??筛鶕幬锶軇┑臍埩羟闆r選擇合適的檢查方法。當需要檢查的有機溶劑數量不多,且極性差異較小時,可選擇毛細管色譜柱-頂空進樣-等溫法。當需要檢查的有機溶劑數量較多,且極性、沸點差異較大時,可選擇毛細管色譜柱-頂空進樣-程序升溫法;也可選擇填充柱或適宜極性的毛細管柱直接進樣法。

2、方法學驗證

2.1系統適用性試驗

柱效:用被測物的色譜峰計算,填充柱法的理論板數應大于1000,毛細管色譜柱的理論板數應大于5000。

分離度:色譜圖中被測物色譜峰與其相鄰色譜峰的分離度應大于1.5。

重復性:以內標法測定時,對照品溶液連續進樣5次,所得被測物與內標物峰面積之比的相對標準偏差 (RSD) 應不大于5%;以外標法測定時,所得被測物峰面積的相對標準偏差 (RSD) 應不大于10%。

2.2專屬性

對各種殘留溶劑定位和進行混合溶劑的分離度試驗,分離度應大于1.5。同時空白溶劑對被測溶劑無干擾。

2.3線性

至少制備6個濃度(如定限,10%,20%,40%,60%,80%,100%,120%殘留溶劑限度水平),相關系數不小于0.99。

2.4檢測限和定量限

檢測限為信噪比35時相應濃度或注入儀器的量。定量測定時需驗證定量限,其限度為信噪比1015時相應濃度或注入儀器的量。定量限應不高于殘留溶劑限度的50%。

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